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Meredith hat Cristina nach der geplatzten Hochzeit mit Burke auf ihre Hochzeitsreise begleitet. Zurück in Seattle sucht Cristina nach Burke, doch kann ihn nicht finden. Meredith, Cristina, Izzie und Alex haben in ihrem zweiten Jahr im Seattle Grace Hospital nun eigene Assistenzärzte. Einer von ihnen ist George, der den Test nicht bestanden hat und sein Assistenzjahr nun wiederholen muss. Auch Merediths Halbschwester Lexie ist neu dabei, die Meredith bisher nie kennen gelernt hat. Nachdem seine Beziehung zu Meredith sich in einer emotionalen Sackgasse befindet, freundet Derek sich mit seinen Kollegen an. Und Bailey muss sich im Krankenhaus neu zurecht finden, nun wo ihre ehemaligen Assistenzärzte Callie unterstellt sind, während Richard seine Position als Chef der Chirurgie wieder aufnimmt.

Meredith, Cristina, Alex und Izzie weisen ihre neuen Assistenten ein. George befindet sich in Merediths Team, Lexie in Cristinas. Nach der Einweisung treffen sich Meredith, Cristina, Alex und Izzie an ihrem gewohnten Platz und stellen fest, wie chaotisch ihr Liebesleben ist. Izzie hat seit Wochen nicht mehr mit George gesprochen, ebenso hat Cristina Burke lange nicht gesehen und Meredith spricht nicht mit Derek. Als einige der Assistenten hinzukommen, werden diese von Meredith, Cristina, Alex und Izzie weggejagt. Obwohl George mit der Abweisung nicht gemeint war, folgt er den anderen Assistenten solidarisch.

Derek spricht mit Bailey darüber, dass er Cristina von Burke erzählen muss. Dann lädt Derek Bailey am Abend auf einen Drink ein. Bailey stellt daraufhin fest, dass Derek ohne Burke, Addison und Meredith niemanden mehr zum Reden hat und sich deshalb an sie zu hängen versucht. Derek streitet dies jedoch ab.

Im Seattle Grace werden mehrere Notfälle erwartet. Callie stellt fest, dass sie sich noch nicht um Meredith, Cristina, Alex und Izzie gekümmert hat, die ihr nun unterstellt sind. Bailey verweigert Callie jede Mithilfe. Schließlich versammeln Meredith, Cristina, Alex und Izzie ihre neuen Schützlinge um sich und geben ihnen Befehle. Während Cristina ihre Assistenten nur mit Nummern anspricht, geht Izzie sanft mit ihren Schützlingen um, muss jedoch feststellen, dass diese hinter ihrem Rücken über ihre früheren Fehler lästern.

Die Notfälle, Opfer eines Autounfalls, treffen ein. Lexie gibt sich Meredith in der Hektik als ihre Schwester zu erkennen, während Cristina feststellt, dass ein Mann, der bereits für tot erklärt wurde, noch lebt.

Meredith kümmert sich mit George und Mark um die schwangere Nancy, die bei dem Unfall einen Arm verloren hat. Nancy ist völlig verzweifelt, da sie weder einen Mann noch eine richtige Familie hat. Derweil behandeln Alex und Callie einen Mann namens Joey, der am Bein verletzt ist. Er bittet immer wieder um Essen und beginnt schließlich, hinter Alex’ und Callies Rücken einen Haufen Wattetupfer zu essen.

Izzie weiß nicht, was sie mit ihren Assistenten anfangen soll und bittet Cristina und Meredith um Hilfe, die jedoch mit ihren Patienten beschäftigt sind. Cristina schickt Lexie los, um Derek zu holen, woraufhin es zur Begegnung zwischen Meredith, Derek und Lexie kommt. Derek erkennt Lexie als die Frau aus der Bar wieder, worüber Meredith alles andere als glücklich ist.

Ein Vater und sein Sohn bringen Nancys Arm, den sie auf der Straße gefunden haben, ins Seattle Grace. Der Junge zerrt Izzie danach mit nach draußen, da es einen weiteren Notfall gibt. Jedoch muss Izzie feststellen, dass es sich bei dem Patienten um ein verletztes Reh handelt. Als das schwerverletzte Tier seinen Kopf hebt und Izzie ansieht, beschließt sie, es zum Entsetzen ihrer Assistenten zu behandeln.

Cristina, Derek und Lexie stellen fest, dass der Patient, der für tot gehalten wurde, ein gebrochenes Genick hat und sein Kopf nur noch von Haut und Muskeln festgehalten wird. Derweil beginnt der Patient Joey auch heimlich Klammern und Scheren zu essen, während Meredith und Mark den Arm von Nancy wieder annähen wollen. Währenddessen behandelt Izzie weiter gegen alle Widerstände das Reh.

Derek teilt Cristina mit, dass Burke das Seattle Grace für immer verlassen hat. Danach bringt Cristina die Familie zu dem Patienten mit dem gebrochenen Genick und zeigt sich sehr bewegt.

Im Treppenhaus kommt es zur Konfrontation zwischen Izzie und George, die jedoch zu keiner Einigung führt. Mark bietet sich Derek derweil als Freund und Gesprächspartner an, doch Derek weist ihn ab.

Kurz vor der Operation, in der ihr der Arm wieder angenäht werden soll, gerät Nancy in Panik, doch Meredith spricht ihr Mut zu. Während der Operation kommt es zu Komplikationen und George holt Nancys Baby per Kaiserschnitt auf die Welt. Währenddessen gelingt es Izzie, das Reh zu retten.

Joey erleidet einen Anfall, doch Alex bringt ihn rechtzeitig in den OP. Auch die Operation des Patienten mit dem gebrochenen Genick verläuft gut.

Lexie und George sprechen miteinander über ihre Situation. Lexie macht George klar, dass er niemanden für seine Situation verantwortlich machen darf und sein Selbstmitleid ablegen muss. Meredith, die das Gespräch heimlich mit angehört hat, beginnt ihre Schwester zu respektieren. Auch Mark und Derek kommen sich langsam wieder näher, als Mark gesteht, dass er hauptsächlich wegen Derek nach Seattle gekommen ist.

Später berichtet George den anderen Assistenten von seinem erfolgreichen ersten Tag, während Alex Cristina tröstet. Meredith und Derek beschließen sich zu trennen, schlafen aber direkt danach miteinander.

Am Ende geht George zu Izzie und gesteht ihr seine Liebe.